本文摘自 finance.ifeng.com 

        文 | 《財經》記者 凌馨 辛穎

        編輯 | 王小

        在二月的最后一天，君實生物與阿斯利康的一樁交易，讓醫藥圈有點“炸鍋”。

        君實生物將自家的抗癌新藥PD-1產品，國內非核心城市的推廣權授予阿斯利康，這樁交易包括所有已獲批適應癥的獨家授權，并全權授權后續獲批的泌尿腫瘤適應癥。

        新興的生物藥企，志在研發，不擅長銷售，把這個難題交予有成熟銷售體系的老牌大藥企，是這些年國外市場上的慣常手法。

        可在國內還不尋常。之前，國內藥企常出售的是海外授權，把玩不轉的市場交予此中老手。1月，百濟神州將PD-1產品以22億美元的總交易額，與諾華達成了海外授權合作，就這百濟神州的一位人員還表示，賣與不賣，很糾結。

        君實生物這波反向操作，是強強聯合，還是因最新一輪醫保談判，PD-1/PDL-1報價再度大降，同行的低價策略后不得已的選項？

        PD-1/PDL-1，是免疫抑制分子，以它為靶點的免疫調節可用于抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病，及器官移植存活等領域，是全球最熱門的創新藥物靶點，參與者最多、賽道最為擁擠。

        然而，和國家醫保交手兩輪后的大降價，預期中的PD-1千億市場肯定是泡影了，其他創新藥呢？生物藥企能否兌現2020年的高估值，在2021年初，就被打上一個大大的問號了。

低于7萬不能保本的藥，現在賣5萬

        領著2020年才正式踏入新藥投資領域的天匯資本，董事長袁安根表示“不后悔”。

        至今袁安根設立的創新藥基金才10個月。他不諱言，“未盈利創新藥股價表現不太好，新研產品常有問題，這短期很難改變，是行業的客觀特點”，而不后悔，是自信投資時的四條硬標準：團隊創新能力、靶點或化合物的獨特性、臨床專家的合作深度與效率，以及商務能力。

        隨著PD-1的報價快速下跌，后三條變得愈發重要。而這三條都指向同一個目標，就是產品本身的商業價值能否得到兌現。

        2019年的首款PD-1產品，預期年治療費用約18.72萬元，在2020年最后一輪醫保談判中，據傳報價低至年治療費5萬元，預期中的500億乃至上千億市場驟縮三分之二。

        在PD-1產品研發初期，曾有人預測，癌癥患者每年用于購買該藥的治療費用將在60萬元左右。此后，隨著各家產品陸續上市，價格下降，但仍保持在年治療費用10萬—20萬元。鑒于PD-1可用于晚期肺癌、肝癌、食管癌和霍奇金淋巴瘤等諸多適應癥，一度有人喊出“千億市場”的口號。

        截至2021年2月初，全球154個PD-1在研，作為研發最為火熱的地區，中國企業研發或合作開發的有85個。

        這意味著還有一波在排隊拿證的創新藥企，在覬覦著這個市場。兩年前，在創新藥企交流平臺同寫意的一次內部會議上，一家創新藥企負責人坦承，一旦PD-1/PDL-1年治療費用低于7萬元，創新藥企將不能保本。

        首次轉折出現在2019年。信達生物制藥的PD-1降費42%，成功進入醫保目錄，患者全年治療費用9.6萬元，進入“萬元級”時代。

        至2020年末，第二次醫保談判結果出爐，君實、恒瑞、百濟神州的產品皆入圍，三家年治療費用約為7.1萬元、5萬元、7.4萬元。如果按照醫保報銷70%的比例來算，患者自付的費用均低于2.5萬元。信達迅速跟上，與公益機構合作推出“救助計劃”，患者年治療費用降至2萬以下。

        “藥品集采和醫保談判，極大改變了創新藥的銷售預期，而且它有進一步擴大和加劇的跡象。”同寫意創始人程增江說，“我們不像美國有強大的商保支持，基本靠醫保，醫保目前的現狀更多地是要盡可能減低藥品價格惠及百姓，藥品集采價格屢創新低，現在引起了相當多的人對創新藥未來發展前景的擔憂。”

商業價值：新藥的終極考驗

        程增江的擔心不無道理。

        按照一級市場投資人下注細分領域前三、前五的邏輯，后來者將很難再受資本青睞。而資本的邏輯是，藥品市場“二八格局”，龍頭將占據絕大部分市場，小企業的產品只能圍繞約20%的有限市場份額廝殺。

        在默沙東、百時美施貴寶兩巨頭率先在中國拿到PD-1批件后，國內信達、君實、恒瑞、百濟神州等產品也陸續上市，并進入醫保視野。

勝出者目前似乎是恒瑞醫藥。它的PD-1在2019年下半年上市，并非國內首證，但據醫療咨詢機構艾昆緯測算，2020年上半年其一躍成為國內銷量最大的PD-1藥物，半年銷售額逾20億元。

        恒瑞再次證明，強大的銷售實力舉足輕重。

        正是看重全球制藥巨頭諾華的這一實力，百濟神州授予其PD-1海外權益，是國內單品種藥物授權最大的合作項目，首付款為6.5億美元，里程碑付款為15.5億美元。同樣，信達生物也將PD-1產品在中國以外地區的商業化，獨家許可給跨國藥企禮來。

        “資本游戲。”有業內人士在與《財經》記者談及這宗交易時說道。因為中國的創新藥很難進入美國市場，“海外權益形同虛設”。

        不過，此舉仍將給國內藥企帶來多重好處。一位大健康領域投資人士分析，一是獲得現金收入補充資金，二是分享海外市場，三是向資本市場展現了企業產品的全球競爭力。

        同行的手法，讓君實生物的一波反向操作顯得突兀。

        與阿斯利康簽署獨家授權協議后，君實生物不僅是將PD-1非核心城市的商務權益授出，為此還需向阿斯利康支付服務費。作為交易對價，阿斯利康同意在尿路上皮癌適應癥獲批后，向君實生物支付一筆首付款。雙方協議有效期為5年，達成銷售目標可再延長5年。

        其實，阿斯利康自有的PD-L1也在開發尿路上皮癌適應癥，但尚未進入中國，君實生物的適應癥恰能與其互補。“兩個產品已獲批適應癥沒有重疊，雙方將會按照各自的研發計劃開展相應工作。”阿斯利康相關負責人告訴《財經》記者，未來還會代理更多產品的商業運營。

君實生物希望的是，“憑借阿斯利康制藥在中國深耕多年所積累的廣覆蓋的渠道網絡，尤其是在縣域市場的推廣能力”。

資本避雷2021“估值拐點”

        易凱資本董事總經理、生物醫藥團隊負責人張驍用一句話道盡這一賽道的慘烈競爭，“PD-1確實是太擁擠了，現在做PD-1研發的公司，如果產品還沒上市，商業價值可能比較難發揮出來”。

        在已有6個PD-1單抗產品獲批的前提下，仍有3個產品正在申請上市，7個處于Ⅲ期臨床階段。預計未來2年-3年，國內上市的PD-1單抗將達到15個，而后面至少還有70個產品在研。

        “沒有人說PD-1不是創新。做的人多了，它就不新了。新藥已經出現了‘大眾創新’的場景。”程增江對《財經》記者說。

        對創新藥企來說，資本如何看待他們，仍是2021年的主題，但PD-1已不再受到青睞。

        一位在2020年完成了兩輪融資的創新藥企負責人則稱，“儲備這些也許要在2021年過一個冬天，甚至2022年。”

        這種保守心態已經為投資人所感知。

        “2019年—2020年大家對估值不敏感，只要有較好的團隊和立項，大家會用二級估值倒算自己能算多少錢”，然而，袁安根近期接觸的項目，無論是創新藥企創始人還是FA的報價，都有了議價空間，原來就是根本沒有談的余地，報多少就是多少，現在20%以內的降價都是可以談的。

        張驍的觀點有相似之處。到2021下半年，醫藥投融資一級市場可能會降溫，部分創新藥企無法獲得較高估值。但他強調，對于2020年已經完成一融乃至多輪融資的創新藥企，縮水的僅是“紙面財富”，不會給產業發展帶來太大的影響，“熱度未來十年都會持續”。

        對股權投資人而言，真正要擔心的，是“暴雷”，張驍對《財經》記者分析，第一是產品研發失利無法上市，第二則是產品是否真正具有市場化的價值。

        2020年，是一個人人都想上市的年份。但在袁安根這樣的投資者看來，有些企業并不適合上市，“中國的創新藥早期企業，能留下的不多。如果不是百濟神州，我的（PD-1等新藥）賣不掉，企業死掉，這是大概率事件”。

        生物藥企的“小眾創新”出路？

        誰將通過考驗？投資人的答案是：商業能力+小眾差異。

        經過了PD-1的兩輪銷售戰，在創新藥領域，“商業化”已經從前幾年的概念，變成了眼前的迫切需求。畢竟，已有一大批創新藥企拿到產品批件，進入市場化階段。

        袁安根對創新藥企商業化能力的判斷，有一條“硬標準”，就是臨床能力，其中，又以專家認可度為先，能否滿足臨床需求，專家是否愿意為產品做臨床試驗的推廣，提升患者服用的便利性能否得到專家認可，都左右著產品最終的商業價值。

        “最重要的就是快。快就得搶，搶就是搶人、搶資源，資本就是支持你搶。”程增江指出。

        在2020年，承接創新藥企臨床試驗項目外包的合同研究組織（CRO）訂單量超出承接能力四成，中國科學家薪資水平比肩美國波士頓，都在表明產品搶先上市占據商業先機對創新藥企是何等重要。而這類競爭，最終都成了資本之戰。

        資本最怕的，是企業產品選擇和研發落后、進入潛在紅海或未來市場空間小。目前還處在臨床階段的PD-1研發企業，即掉入了這個坑。

        要想出坑，差異化是另一項選擇。

        據張驍觀察，一些離商業化較遠的技術賽道，中國的研發者有技術優勢。例如，中國有非常好的研究者發起臨床試驗的機制。美國不注冊沒法做臨床，但是中國可以更早拿到臨床數據。

        適應癥的開發，尤其對目前市場滲透率較低的品類，醫保談判反而可能帶來利好。其中，張驍尤為看好的是類風濕性關節炎、哮喘、過敏性皮炎等自身免疫性疾病，這類疾病在中國以激素治療、緩解癥狀為主，患者便利可及的藥物仍有空白待補。

        此外，通過臨床設計的差異化，把分子真正做成有臨床價值的創新藥，同樣會獲市場認可。袁安根覺得，能在劑型等方面創新，如一款治療眼部疾病的藥物過去是注射劑，現在開發的劑型為滴眼液，有較高的技術要求，這樣的劑型改良，同樣可以獲得投資人的高度認可。